Cellule ingegnerizzate contro i tumori. I recenti tentativi di terapia antitumorale mediante le cellule "CAR-T", mediante ingegnerizzazione con CRISPR

Tra le armi più innovative e avanzate, attualmente a disposizione della medicina nella lotta contro il cancro, figurano sicuramente le cellule CAR-T (acronimo dall’inglese “Chimeric Antigen Receptor T cell therapies”, ovvero “Terapie a base di cellule T esprimenti un Recettore Chimerico per antigene”). Si tratta di una forma sperimentale di immunoterapia, che sfrutta l’abilità naturale del sistema immunitario di riconoscere le cellule tumorali e combatterle e che si avvale della tecnologia “CRISPR” (“forbice molecolare”) per essere potenziata attraverso l’editing genetico.

Finora però la sua applicazione è stata limitata a forme tumorali linfatiche e del sangue. Ma la speranza che anima i ricercatori è quella di poter presto allargare l’uso di questo approccio terapeutico anche ai tumori solidi, più difficili da trattare perché più variabili e meno accessibili fisicamente.

A proposito di ciò, un recente articolo (pubblicato su “Nature”) descrive quanto si sta tentando a cura della società californiana “PACT Pharma”, con un trattamento che può essere considerato il più complesso mai sperimentato su esseri umani. I dati riportati riguardano la prima fase del trial e sono volti a dimostrare la fattibilità e la sicurezza di questo approccio innovativo.

Di cosa si tratta? Di una sperimentazione, coordinata da Susan Foy, che ha coinvolto 16 pazienti con tumori solidi, a carico di tessuti e organi diversi (tra cui seno e colon). Il trattamento è stato personalizzato per ciascuno di loro, seguendo procedure lunghe e complicate che in alcuni casi hanno richiesto oltre un anno.

Foy e colleghi hanno iniziato sequenziando il Dna di ognuno dei soggetti e dei relativi tumori, alla ricerca di mutazioni che fossero presenti soltanto nelle cellule tumorali e non nei tessuti sani. Quindi hanno identificato, con l’aiuto di un algoritmo, le mutazioni che meglio si prestavano a suscitare una reazione immunitaria da parte delle cellule T (la categoria di globuli bianchi che, una volta rimaneggiati in laboratorio, diventano cellule CAR-T). Queste cellule, che fanno parte del nostro sistema immunitario, hanno il compito di pattugliare l’organismo e eliminare le cellule con caratteristiche anomale. Da sole, però, spesso non sono in grado di avere la meglio. Perciò, gli scienziati hanno pensato di migliorarne le prestazioni, dotandole di recettori su misura, in grado di riconoscere le specifiche mutazioni del singolo tumore.

Dunque, Foy e il suo gruppo hanno prelevato le cellule di ogni paziente, le hanno modificate geneticamente (con CRISPR) in modo mirato e, infine, le hanno reinfuse nell’organismo, avendo avuto cura di ridurre per via farmacologica le sue cellule T non modificate.

Quali i risultati ottenuti? Le cellule CAR-T modificate sono effettivamente andate a concentrarsi in prossimità dei tumori, anche se le dosi usate erano troppo basse per sortire un chiaro effetto clinico. Un mese dopo il trattamento, comunque, cinque pazienti erano rimasti stabili (dunque non erano peggiorati) e solo due avevano riportati effetti collaterali. Per questa ragione, i prossimi tentativi mireranno anzitutto ad aumentare le dosi, anche se non si esclude la possibilità di ingegnerizzare ulteriormente le CAR-T (sempre con l’aiuto di CRISPR), magari per sfuggire ai segnali immunosoppressivi rilasciati a volte dai tumori solidi.

Certo, come ogni approccio terapeutico, anche questo ha delle limitazioni. Ad esempio, le cellule T possono essere state indebolite troppo da precedenti cicli di chemioterapia, perciò è necessario scegliere attentamente i pazienti da sottoporre a questo trattamento sperimentale.

Altra sfida da superare, se la terapia si dimostrerà efficace, sarà quella di renderla meno “proibitiva” dal punto di vista dei tempi di produzione e dei costi. Anche le strategie avanzate più brillanti, infatti, devono affrontare la prova della realtà e della sostenibilità economica, per fare il salto dal laboratorio ai letti dei malati e contribuire a realizzare le promesse della medicina personalizzata.