“Mini” cervelli, maxi risultati. La produzione di organoidi nella modalità "cyborg", utili per lo studio di malattie neurologiche

Circa dieci anni fa, la scienziata austriaca Madeline Lancaster, insieme al suo gruppo di ricerca dell’Istituto di Biotecnologie molecolari dell’Accademia Austriaca delle Scienze, riusciva – per la prima volta al mondo – a produrre un organoide cerebrale, una sorta di mini-cervello umano (di soli 4 mm), ottenuto “in vitro” mediante lo sviluppo di cellule staminali pluripotenti indotte (Ips), mescolate ad a cellule staminali embrionali. Una minuscola formazione biologica che, però, rappresentava uno strumento gigantesco a disposizione dei ricercatori, che finora non avevano mai potuto avere a disposizione un modello “vivente” (biologicamente) per studiare il cervello umano e lo sviluppo di nuove terapie neurologiche.
Oggi, a distanza di un decennio, un nuovo progetto europeo, che spinge più in là gli obiettivi della Lancaster, prende il via, questa volta a guida di uno scienziato italiano, Chiara Magliaro, ingegnere del Centro di ricerca “E. Piaggio” dell’Università di Pisa. Si tratta del progetto NAP (twiN-on-a-chip brAins for monitoring individual sleeP habits), la cui finalità è realizzare i primi organoidi di cervello umano “cyborg”, connessi attraverso elettrodi, che possono essere svegliati o addormentati a comando per capire meglio le correlazioni tra i disturbi del sonno e l’insorgenza di alcune malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson. Il progetto NAP, finanziato dallo European Innovation Council, durerà tre anni e mezzo e coinvolgerà in un consorzio internazionale multidisciplinare anche altri due enti di ricerca (Università di Friburgo, in Germania, e Università di Amsterdam, nei Paesi Bassi) e tre società private (Organotherapeutics Gmbh, in Lussemburgo, Atlas Neuroengineering, in Belgio, e SleepActa, spin-off dell’Università di Pisa).
Durante questi dieci anni, gli organoidi cerebrali sono stati migliorati e attualmente vengono realizzati a partire da sole cellule Ips che, poste all’interno di speciali provette, possono svilupparsi liberamente e, grazie a stimoli biochimici, differenziarsi e organizzarsi in una struttura 3D simile a quella del cervello umano (incluse strutture specifiche quali una mini-amigdala, un mini-cervelletto e una mini-corteccia). Ovviamente, le tecniche produttive sono in continua evoluzione.
“A differenza degli organoidi di cervello ottenuti finora – spiega la Magliaro -, composti da soli neuroni umani, il nostro nuovo obiettivo è realizzare organoidi cyborg, ossia organoidi prodotti introducendo anche elettrodi molto sottili e flessibili, tanto da non ostacolare la crescita e l’organizzazione spaziale dei neuroni, che permettono di monitorare l’attività neurale e trasmettere stimoli”. Questi mini-cervelli cyborg, che dovrebbero raggiungere i 5 mm di diametro ed essere composti da 180.000 neuroni (contro i quasi 90 miliardi di un cervello vero) densamente impacchettati tra loro e affiancati da una fitta rete di elettrodi, in modo da consentire per la prima volta di monitorare in modo puntuale e continuo l’attività dei neuroni. “Inoltre – aggiunge Magliaro – nessuno finora ha mai usato i ‘mini-cervelli’ per studiare il sonno e i suoi collegamenti con l’insorgenza di malattie neurodegenerative come il Parkinson”.
Un primo “step” del NAP consisterà nel produrre mini-cervelli usando cellule prelevate sia da persone sane sia da pazienti con malattie neurodegenerative. Utilizzando specifici segnali biochimici e impulsi elettrici sarà possibile “svegliare” gli organoidi e, più in generale, alterarne a comando il ritmo veglia/sonno. “Esistono molte evidenze scientifiche – spiega ancora la Magliaro – del fatto che il sonno abbia un ruolo in varie patologie, sia per quanto riguarda l’invecchiamento precoce sia per le malattie neurodegenerative. Grazie a questi organoidi cercheremo di comprendere gli effetti dovuti alla deprivazione del sonno e individuare possibili correlazioni con alcune malattie”. Questa tipologia di studi non sarebbe possibile senza l’uso degli organoidi, neanche utilizzando modelli animali. Inoltre, essendo repliche in scala ridotta di organi umani, gli organoidi sono considerati anche come una delle più valide alternative alle sperimentazioni animali.
Una delle caratteristiche più importanti degli organoidi di cervello umano è la relativa facilità della loro realizzazione. Essa, come spiegava (in un articolo apparso su “Nature”) già nel 2015 Jürgen Knoblich, direttore scientifico dell’istituto di biotecnologia molecolare dell’Accademia delle scienze austriaca, “non richiede alcuna bioingegneria super sofisticata. Lasciamo semplicemente che le cellule facciano quello che vogliono e producono un cervello”.
Le potenzialità di un modello simile per la ricerca sono ancora per larga parte inespresse. Tuttavia, le limitazioni affinché i mini-cervelli possano davvero essere il miglior banco di prova per terapie e farmaci o per studiare le capacità cognitive sono ancora molte (ad es. la mancanza di un sistema immunitario e di una barriera ematoencefalica, entrambi necessari per svolgere approfonditi test farmacologici, oppure la ridotta specializzazione di alcune delle cellule cerebrali).
“Uno degli obiettivi più a lungo termine del nostro progetto NAP – conclude Magliaro – è che un giorno, forse tra qualche decina di anni, sarà possibile avere a disposizione semplici kit nei quali ognuno possa mettere qualche proprio campione di cellule, magari della pelle”. In questo modo, ognuno potrebbe avere un organoide su cui monitorare la propria salute cerebrale e avere indicazioni precoci di possibili degenerazioni. “Ma il nostro primo ambizioso ‘sogno’ – aggiunge la ricercatrice italiana – è che studiare il sonno negli organoidi possa rivelarsi una finestra per studiare l’eventuale emergere di stati di coscienza”. Ma questa… è un’altra storia!